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药物主文件DMF介绍
发布时间:2016-11-09 11:43

药物主文件DMF介绍

1、DMF简介
  药物主文件,即Drug Master File (DMF),是呈交FDA的存档待审资料,资料内容包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。DMF作为一种参阅性资料在FDA中心档案室(Central Document Room,CDR)存档,用于一种或多种临床研究申请(IND)、创新药申请(NDA)、简化新药申请(ANDA)、出口申请、以及上述各种申请的修正和补充。DMF还可以作为其他DMF的参阅性文件,但作为这种用途的情况不是很多。
  DMF持有者向FDA呈交DMF主要目的是支持用户向FDA提交的各种药品申请,而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。FDA对呈交的DMF资料进行存档处理,以备审查。这样,DMF持有者只需向用户提供授权书,授权FDA在评审用户的药品申请时,对所涉及的DMF进行全面考查。
  DMF的另一特点是在FDA中心档案室存档的DMF可以支持所有使用该产品的用户,DMF持有者无须向每一用户重复提供资料。
  2012出台的《仿制药收费法案》,要求在2012年10月1日后首次被仿制药引用的二类原料药DMF,需要缴纳DMF费,FDA对付费后的DMF作完整性审查(Completeness Assessment),此审查只检查资料的完整性,不审核具体内容,通过完整性审查后的DMF会被收录在"可被引用"列表中,并且FDA只会审评引用此列表中DMF的ANDA申请。
1.1 FDA只对DMF做形式审查
  事实上FDA既不"审批"已备案的DMF资料,也不对DMF资料发表同意或不同意的观点。DMF资料上交后仅是编号备案。因此,在收到FDA"接收DMF通知"后,不要误认为呈交的DMF"通过了FDA审批"。
  只有当DMF的用户向FDA申报制剂药品申请(IND、NDA、ANDA)及其修正或补充后,FDA才开始审查有关的DMF资料,即审查这些资料是否符合FDA的安全性及其他要求。因为DMF审查是由其用户的药品申报而引起关联性"审查",即在授权下因申报IND、NDA、ANDA而接受审查,因此DMF资料本身不存在"批准"与"不批准"的问题。
  FDA在审查中如发现DMF存在问题,FDA会向DMF持有者发函,指出欠缺之处,并同时通知药品申报者所参阅的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用户有关DMF欠缺的详细情况。对DMF的欠缺,FDA也仅仅是向DMF持有者指出而已,并不催促其改正。只要DMF存在问题,FDA是不会批准任何与其有关的药品申请的。因此,药品申报者为商业利益所迫,必然会积极地催促DMF持有者尽快改正欠缺,回复FDA。DMF持有者在改正欠缺并回复FDA后,还应立即通知用户已回复了FDA之事实,并注明回复日期。
  最常用的DMF是药物原料和制剂包装材料类。有些非药性成分如新颖的辅料也可以申报DMF在FDA备案。一般来说已在美国药典/国家处方集上的通用辅料的化学生产资料,FDA不再进行评审。
  此外,如果是非处方药(OTC)制剂,并已经被收录在FDA的OTC专论(OTC Monographs)管理系统内;只要OTC完全按照OTC专论标准生产和标签,制造商无须向FDA申请便可以直接将OTC药产品销往市场,(当然,OTC产品必须符合药品生产质量管理规范(GMP)、取得美国国家药品登记号(NDC)、以及进出口有关的法规要求),因此所涉及的药物及包装材料也不会涉及DMF的审查。例如,胃药雷尼替丁(Ranitidin)作为处方药上市要经过FDA审批,因此FDA要审查所用雷尼替丁的原料药DMF,以及所有包装资料的DMF。而抗组胺药马来酸吡拉明(Pyrilamine Maleate)作为OTC药上市则无须申报,原料药和包装材料的DMF亦无须评审。因此,对OTC制造商来说原料药和包装材料是否有DMF在FDA存档备案便不似处方药那样至关重要。
  FDA法规并不要求DMF的申报。
  事实上FDA并没有任何法规要求企业一定要申报DMF。DMF持有者完全可以不向FDA申报,而把有关化学生产资料(CMC)递交用户作为其药品申报资料的一部分申报FDA。但这种方式不仅要为每一用户提供同样的资料,更重要的是无法保护独特的生产机密,并且也不能减免《仿制药收费法案》中所要求的DMF费。
  在DMF用户的药品申报资料中(IND,NDA,ANDA申请及其补充和修正材料),FDA不要求申报者必须包含那些已经以DMF形式在FDA备了案的重复资料信息;由DMF持有者呈交一份授权书,允许FDA审查有关的DMF即可。在这方面上FDA比多数西方国家的药品管理权威机构显得更合理和更有效率。在加拿大和其他欧洲西方国家,尽管DMF资料已经备案,药品审批部门仍然要求药品申报资料中含有所参照DMF的非机密部分(Open Part)资料。这样,DMF持有者还必须向每一用户提供删除了机密部分的DMF资料。由于DMF持有者为用户提供资料的详细程度很难定义,对机密部分的解释也有所不同,常常是药品审批部门所要求的信息没有包含在给用户提供的资料中。由于审批部门向药品申报者索要,随即申报者向DMF持有者索要。而DMF持有者因怕生产机密流失不愿意提供详细内容,企业有时要花费许多时间和精力解释,因此有时会对药品审批时间上有所延误。FDA的药品法规管理虽然最严格,但也相对科学合理。这是因为FDA在制定政策中尽量考虑不增加企业的负担。
  很多情况下创新药申请的申报者自己拥有原料药DMF的知识产权,它在NDA中包括了全部的原料信息,因此不用申报二类(原料药)DMF。但包装材料和辅助内容广泛复杂,一般属其他公司所有,又很难包括在NDA里,所以一般都以DMF形式申报存档。
1.2 DMF类别
  DMF根据内容划分为五类,各类DMF的要求在性质上有所不同。每次申报的DMF必须只含有单一类别的DMF资料及其支持数据,不可混合。
  1、一类DMF--成品制剂企业
  一类DMF是制剂药厂信息,包括地点、厂房设施、操作规程、包装、测试以及雇员素质培训等详细情况。这类DMF的持有者一般是药品制剂生产者自身,即新药申请(NDA)、简化新药申请(ANDA)、以及修正(Amendments)和补充(Supplements)申请的持有者。
  由于向FDA申报和不断更新DMF资料给企业带来了一定的负担,这类资料虽然对FDA进行药品批准前现场检察(PAI)和两年一度的例行GMP检察很有实际意义,检察员可以根据所报DMF资料进行有的放矢的现场核准,但这些资料并不对FDA药品评审员有直接的帮助。因此,在1993年被提议取消一类DMF后,经过与企业的反复商讨,FDA在1995年7月3日发布了通知,正式取消一类DMF。
  2、二类DMF--原料药物
  二类DMF包括原料药物、原料药中间体、以及在制备中所用的材料、制剂、化学原料、合成工序、以及中间和最终产品质量控制等内容。这类DMF持有者也许和制剂生产者有组织机构关系,如纵向联合的跨国公司拥有自己的原料药生产企业,但更多情况下是原料药物生产企业为自己的产品向FDA申报DMF。
  3、三类DMF--包装材料
  三类DMF包括内容广泛的包装容器中各部件材料。内容之广,品种之多,部件之复杂以及生产过程差异之大等等,使药品申报者在申报中不可能包括包装材料,因此在FDA存档备案的DMF成为最佳选择。三类DMF持有者一般和药品申报者毫无关系,他们是独立的包装材料生产商。例如药品包装用的塑料瓶包装系统,塑料瓶制造商本身提交塑料瓶DMF,塑料材料本身由其他的供应商提供,形成了另一个DMF;塑料瓶所配的塑料盖又也许是另一个厂家的DMF,塑料盖内层的衬垫也各有各的DMF,通常属于不同的公司所有。如果塑料瓶或盖是有色的,所使用的色剂也有其生产商申报的DMF。
  4、四类DMF--药用辅料类
  四类DMF包括辅料、色素、香精、调味料及其他添加剂等非药性成分。
  5、五类DMF--其他
  五类DMF包括FDA已接受的除化学生产控制(CMC)以外的资料,必须在FDA同意下方可申报。
  对于非临床数据资料和临床数据资料等,FDA并不鼓励采用第五类DMF形式申报。如果DMF持有者希望在该类DMF中介绍不符合以上第一至第四类定义的数据资料,申报者必须事先与FDA药物档案部门联系,递交一份意向书。随后,FDA便会与DMF持有者联系,讨论该持有者所提出的第五类DMF的上报内容。未经FDA商议不可擅自申报杂类DMF,否则会被退回。
1.3 FDA的DMF信息网站
  在FDA备案的DMF在逐年增多,但其中多数属于"非活跃"类,即在几年均未向FDA申报DMF年报或其他更新。截止2014年,在FDA备案的DMF总共有28696份,但其中活跃DMF为13836,仅占总数的48%。在活跃的DMF中,二类(原料药)占69%,三类(包装材料)占20%,四类(辅料)占9%,五类(其他)只有2%,可被引用的二类(原料药)DMF占17%。截止2014年底三季度,申报FDA的总数为28697份,其中活跃DMF为13836份(48%),二类DMF为9573份(活跃DMF的69%),三类DMF为2821份(活跃DMF的20%),四类DMF1211份(活跃DMF的9%),五类DMF231份(活跃DMF的2%),可被引用的二类(原料药)DMF2379份(活跃DMF的17%)。由此可见,申报FDA的DMF一般50%仍有活动,且二类DMF原料药约占总活跃DMF的2/3。值得一提的是,近年来由于诸多的创新药逐渐失去专利保护,仿制药的研发和上市导致了原料药DMF的增加。据统计,由印度公司申报的二类原料药DMF占活跃原料药DMF总数的1/3;2011年,印度上市和非上市制药公司向美国FDA提交了404份DMF。在2012年第一季度,这些公司提交了97份DMF。统计显示,2010年和2009年,印度制药公司总共向美国FDA分别提交了311份和271份DMF。
  FDA的DMF信息网站列出所有申报FDA的各类DMF清单,未缴费二类DMF,三类,四类和5类DMF列入总清单称为"DMF清单"(DMF Lists),交费后二类原料药同时列入"可被引用清单"(Availableto reference)。清单内容包括DMF登记号、DMF类别、备案日期、申报单位名称、DMF科目名称、以及DMF的更新状况等信息。所提供的DMF清单以微软的Excel和ASCII码两种格式提供,总清单每季度更新一次,可被引用二类DMF清单每周更新一次。FDA的这种绝对透明的信息提供,给予DMF用户极大的帮助。如果某公司宣称已向FDA申报了DMF,从FDA的DMF网站上便可以查证。查询网址如下:http://www.fda.gov/cder/dmf/
  DMF状态:
  " "A" = 活跃。指该DMF已经行政备案,并且没有关闭;
  " "I" = 失效。指该DMF已被所有人或者FDA关闭;
  " "P" = 悬置。指该DMF正在形式审查
  " "N" = 未分配DMF号
1.4 仿制药收费法案下FDA对DMF的一般要求
  管理药物档案(DMF)系统对FDA来说是一项艰巨任务。历年来FDA对DMF管理系统不断地改进,目的是使FDA的政策和评审程序变得更加明确,并同时使企业双方(DMF持有者和药品申报者)更全面地了解自己的职责,同时也使企业和FDA双方之间的管理工作更加容易。由于DMF内容千变万化,对编写格式和内容,FDA只能提出原则性的要求和希望,对于二类和四类DMF,FDA推荐使用CTD格式,三类DMF也可以按CTD格式申报。
  1、DMF费
  为了加快仿制药的审评并减少企业的成本,FDA于2012年出台了仿制药收费法案,此法案要求二类原料药DMF必须缴纳一次性的DMF费,此费用可以是DMF所有人缴纳,也可以是DMF的用户缴纳,FDA会根据年度预算对DMF费作出一定的调整。2012年至2014年DMF费用如下表:

DMF费(美元)
2012.10.1至2013.9.30        2013.10.1至2014.9.30        2014.10.1至2015.9.30
21,340         31,460         26,720
以下类型的DMF不需要缴纳DMF费:
  ★三类、四类和五类DMF;
  ★二类DMF:用于支持NDAs和INDs注册、原料药中间体、原料药中间体生产中用到的物料、制剂。
  2、完整性审评(Completeness Assessment)
  当二类原料药DMF所有人填写仿制药费用表(FDA表格 3794)并缴纳DMF费后,FDA将会对该DMF进行完整性审评,与全面的科学评估不同,完整性审评是为了确认DMF中的信息能否充分支持仿制药的注册,完整性审评的内容如下:
  ★ 该DMF的状态是否为活跃?
  ★ 费用是否缴纳?
  ★ 该DMF是否以前被审评过?
  ★ 该DMF是否只含一个活性物质?
  ★ 该DMF中是否含有行政信息?
  ★ 该DMF中的是否含有进行全面科学审评所需的所有信息?
  ★ 该DMF是否用英语书写?
  对于进行全面科学审评所需的所有信息,FDA发布了"完整性审评清单",在清单中列出了进行完整性审评所需的所有信息。
  3、申报DMF的要点
  如果DMF申报资料在形式和管理要求上有较大的不完整或不合适,FDA药物档案管理人员会将申报资料退回DMF持有者,并附函件解释原因,退回的DMF不授予登记号。FDA的指导要点如下:
  ★提供DMF的概述、详细目录和索引以方便评审员的阅读和理解。
  ★应以文字形式解释DMF数据,而不是罗列数据和表格。
  ★标明用户所参阅的DMF章节,便于用户在药品申报资料中注明。
  ★在用户药品申请(NDA、ANDA等)申报之前呈交DMF。注意申报正确的DMF类型,并及时修正更新。
  ★DMF内容应尽量简洁,但原则上要满足用户药品申请所需要的评审信息。按照用户药品申请的特殊需求来撰写的DMF最有使用价值。
  ★可电话咨询不清楚的各种问题。
  FDA中心档案室(CDR)工作人员对其进行形式审查,确定在格式和内容上是否符合规定的要求。如有微小缺漏,DMF管理人员会向申报者发出形式欠缺通知。最常见的问题是缺少申报声明(Statement of Commitment)。被接受的DMF会被输进FDA的DMF数据库,指定一个DMF登记号,并向DMF持有者发出接收通知。如果在三周内没接到FDA的接受通知,DMF持有者可以电话形式向FDA询问。
  4、DMF格式要求
  DMF必须使用英语。如果申报资料中含有其他语言信息,资料中必须包括经过公证的准确英语翻译。每份DMF都必须注明页数和日期,并包括详细的内容目录表。格式要求还包括如下:
  ★所有申报的DMF必须一式两份,正本和复本。DMF持有者及代理人还必须保留所申报的复本,并以申报的时间顺序维持DMF原始申报和修正申报。
  ★每份DMF应该只含有单一类资料,不可混杂内容。
  ★所有原始本和复本都必须经过校对、装订。每卷的厚度不应超过两英寸,并注明卷数。
  ★所有纸张是标准尺寸(8.5×11英寸)。个别表示场地蓝图、合成工艺图示等必须用超尺寸纸张时,应折叠并入标准卷。内容显示和装订应以不影响评审为基准。
  ★每份DMF申报资料必须附带一份概述,描述有关DMF申报的管理性信息以及所申报DMF的内容性质。
  目前FDA的DMF还可以通过电子提交的方式注册,但是只支持eCTD格式的电子注册,二类、三类和四类DMF都可以通过eCTD的形式提交;FDA推荐以电子形式提交DMF,当不作为强制性要求,以电子形式提交的DMF,在DMF清单中的主题部分会标注"ESUB"。
  5、DMF概述内容(Cover letter)
  DMF概述应包括如下内容:
  ★确认申报类型:原始或补充修正申报、DMF类别(如是修正,注明DMF登记号)、以及申报科目;
  ★确认所支持的药品申报者(用户)名单,包括药品主办者或申报者名称、地址等;
  ★行政管理性信息:DMF持有者名称和地址、法人组织总部、制造/加工设备场地、公司联系人、驻美国代理人、以及所列个人和团体的责任;
  ★承诺书:一份DMF持有者署名声明,确认DMF是现实的,且持有者将遵守DMF所述各项规程;
  如果申报是修正的DMF,还应包括以下内容:
  ★简述申报的(如:更新、改变配方、改变工艺或回复FDA申报等);
  ★ FDA欠缺通知的时间和通知者姓名;
  ★被修正的DMF章节、页数;
  ★受修正影响用户(药品申报公司)名单。
  6、环境影响评价
  第二、三和四类DMF申报必须包括环境影响声明:声明在DMF产品/制造/加工中将遵守相应的环境保护法规。倘若必须递交完整详细的环境影响评价报告,请参考《联邦管理法》(21 CFR 25)"环境评价"一节。FDA指导文件《环境评价准则》(Environmental AssessmentGuidelines)有详细解释。
  7、DMF授权书
  授权书,即Letter of Authorization(LOA)是由DMF持有者授权另一药品申请者,将DMF部分或全部内容以参阅形式纳入其药品申请(NDA、ANDA、IND等)资料中,以支持其药品申请有关材料的质量保证。授权书必须一式二份包括在DMF中。授权书中应描述所授权的特定厂商和特定产品。
  授权书内容包括:日期、DMF持有者名称、DMF登记号(如已知的话)、授权参阅的药品公司名称、DMF牵涉的特定产品名称(这点对包含了众多产品的庞大复杂的三类DMF特别重要)、所参阅的DMF章节页数、以及确认DMF是现实的,承诺将遵守DMF所述各项规程,授权人姓名、职称及签名。
  DMF持有者还必须将授权书复本呈交用户(药品申报者),由药品申请(IND,NDA和ANDA等)者包括在其申请中。如果药品申报者拥有DMF知识产权,即自己是DMF持有者,也应该在DMF中递交授权书,其内容与第三方DMF持有者的授权书无区别。FDA药品审评官员仅根据用户的复本向DMF档案室提取资料审查。
  8、DMF用户名单
  联邦管理法(21 CFR 314.420 d)要求DMF包含一份用户名单,列出授权FDA参阅其DMF的所有药品申报公司。DMF持有者必须在每年向FDA申报的年报中更新此名单,并注明每个在年度年报中被撤销授权的参阅者。如果名单无变化,DMF持有者也应递交声明,说明用户名单与前一年度相同。

2 DMF持有者职责
FDA在《药物档案准则》(Guidelinefor Drug Master Files)中明确指出了DMF持有者的职责。第一条就是及时申报DMF变更情况,包括对个别用户授权的情况改变。这种修正的申报必须一式两份,并详细告知改变所对应的原始DMF章节部分,包括卷数和页数。DMF持有者的职责还包括及时通知FDA其DMF持有者/厂商名称和地址的更改,驻美代理人变动等管理性信息。
2.1 指定DMF驻美代理人
  虽然不是法定要求,但FDA强烈建议美国以外的DMF持有者指定在美国的代理人,以便于信息交流。美国境内的DMF持有者则不用指派代理人。
  代理人的职权范围应在代理人指派信上明确指出。应注意的是用"指派"(Appointment)而不要用"授权"(Authorization)。"授权"仅用于呈交FDA的授权书上。DMF的代理人不同于生产商注册(Registration)和药品登记(Listing)的代理人。当指派DMF驻美代理人时,DMF持有者应在指派信上明确描述代理人姓名、地址、职权范围(行政管理和/或科学技术)。
2.2 向用户提供授权书(LOA)
  DMF持有者必须向用户提供一份授权书,允许FDA代表用户审查所存档的DMF资料。DMF用户的临床试验申请(IND)、新药申请(NDA)或仿制药简化新药申请(ANDA)资料必须要包括DMF授权书复本,否则不可通过药品申请的第一道关卡--资格审核。有时由于时间紧迫的关系,会出现DMF和药品申请(IND、NDA或ANDA)同时申报FDA的情况,而因DMF资料刚刚或同时在申报,还没有得到DMF登记号,因此授权书上无法提供DMF登记号。暂时性的解决办法是先在申报DMF时递交没有DMF登记号的授权书,注明主题、持有者名称和DMF申报日期。当获得登记号后再递交更新的授权书。
2.3 向用户报告DMF变更
  DMF持有者必须及时通知用户(药品申报者)DMF的变更情况,包括技术和管理方面的改变信息。特别要强调的是,及时通知原料药DMF改变对用户来说事关重大。因为按照FDA规定,DMF的改变根据性质和产生的影响不同,有不同的申报级别,各级别对制剂的批准在时间上有很大区别。例如,对药品质量不存在潜在影响的改进可在年度报告中通知FDA,对产品有潜在影响的一般改进必须提前30天向FDA报告,而较大的改进则必须事前获得FDA允许后方可施行。因此DMF用户(药品申报者)需要一定的时间,根据DMF改变信息而作出相应的申报决策和生产计划。
  许多微不足道的小改进没有必要申报FDA或通知用户。如果是属于年报级别的改进,应包括在DMF年报里或申报修正,并通知用户年报性变化。如果是属于"已生效的变更"(CBE)级别或"预批准级补充"(PAS)级别的改进,DMF持有者应向FDA申报修正(Amendment),并通知用户修正类别。   在药品制剂被批准上市后所作的化学生产控制(CMC)改进被称为是"批准后变更"(Post Approval Change)。例如:辅料和组成(Ingredients and Composition)改变、生产和加工场地迁移、制造方法程序改进、产品规范改进、包装系统变更、标签改变、其他改变和多项改变等。
  FDA对批准后变更有严格详细的控制和申报程序规定。药品批准后变更的申报根据该参数变化对药品潜在影响程度的大小划分三类:主要变更、适当变更、和微小变更。
2.4 DMF年度报告
  DMF持有者应每年通过驻美代理人向FDA递交一份DMF年度报告,列出所有授权参阅该DMF的公司名单。FDA每两到三年进行DMF复查。
  如果DMF持有者没有按照规定申报DMF年报,并报告所有DMF改变情况和更新用户名单,FDA并不对其进行追踪或督促。FDA仅仅是将DMF列入"不活跃类",甚至根据程序将其DMF关闭。其所涉及的药品申请将会受到延误。FDA此种做法是利用所涉及药品公司来牵制DMF持有者遵守法规。
2.5 DMF转让
  如果DMF 转让他人,原DMF持有者应向新持有者提供书面转让书,并发函通知FDA该所有权的转让。通知函上应注明生效日期、提供新持有者公司的名称和地点、以及转让方负责人姓名、职务、并签字。新的DMF持有者也应向FDA发函接受DMF的转让、更新DMF信息,并承诺履行所有前任DMF持有者的责任。
2.6 DMF关闭
  当DMF持有者希望终止DMF时,应向FDA呈报说明终止理由的申请。申请上应声明已履行了所有DMF持有者责任。
  如果DMF没有更新,或没有按时递交年度报告,包括年度中的DMF改变情况和授权FDA评审的用户名单,FDA可以自行解决关闭DMF,但FDA会在关闭之前通知DMF持有者。应注意的是DMF持有者递交授权书(Letter of Authorization)不能算更新申报。
  原料药物的生产,无论是通过化学合成、发酵、或是分离,通常都始于粗原料;原料药的制造加工过程一般牵涉到极其复杂的化学反应和工序,变形到中间体,最后得到适用于人用药品的原料药。制造加工的过程中由于各种原因必然会使成品原料药中包含少量的各类杂质,影响药物的功效,甚至毒害集体。为保证药品的安全有效,药品监管部门必须对原料药的质量进行严格的控制。
  原料药供应商要解决的主要问题有:一是要遵从cGMP标准生产,二是要有DMF申报。对于准备进入国际市场的中国原料药企业来说,首先必须通过现行的药品生产质量管理规范(Current Good Manufacture Practice,cGMP)认证,这是医药产品进入国际市场的先决条件。中国企业国际GMP认证刚刚起步,目前中国执行的GMP认证,在概念和标准上与目前欧洲、美国、日本、加拿大等西方各国执行的GMP规范还存在一定的差距。一种原料药(API)的生产和经销要经过研发、小试、中试、工业生产、DMF申报、用户药品申请、以及产品上市后法规的遵守等一系列程序。原料药DMF文件(二类DMF文件)主要面对以下三类客户:专利药公司(品牌或创新药)、仿制药公司、以及小型医药研发公司。

 

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